生物制剂在儿童肾病综合征中的应用

来源：《实用医学杂志》年37(15)-

作者：于力

单位：医院，华南医院儿科（广州）

于力，儿科教授，主任医师，博士生导师。毕业于北京医科大学。担任医院儿科学科带头人，中华医学会儿科学分会肾脏学组委员,中国医师协会儿童肾脏学组委员，中国妇幼保健协会儿童肾脏病专委会常委，广东省医学会儿科分会副主任委员，广东省医学会儿科分会肾脏学组副组长。长期从事儿童肾脏病和免疫性疾病的临床工作，擅长儿童各种肾炎、难治性肾病综合征、不明原因血尿和蛋白尿、泌尿系感染、狼疮性肾炎和紫癜性肾炎、幼年特发性关节炎等诊治；开展小儿遗尿症的综合治疗，开展疑难肾脏病和免疫性疾病患儿的基因检测与咨询。获得广东省科学技术进步奖二等奖和三等奖。主持两项国家自然科学基金项目，承担国家科技支撑项目和省市科研课题20余项。发表论文百余篇，发表多篇SCI论文。指导多名博士生和硕士研究生。

儿童原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）是常见的肾小球疾病，其发病机制与B淋巴细胞功能异常表达密切相关。随着生物制剂应用，以CD20为靶点的抗体药物，分为三代：(1)第一代：利妥昔单抗（Rituximab，RTX）作为一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，主要耗竭B淋巴细胞，通过有效阻止B细胞增殖和分化，减少细胞因子分泌。临床上RTX使长期应用激素和免疫抑制剂的PNS患儿减少使用剂量，甚至停用，减少PNS复发,副作用较少。(2)第二代：奥法木单抗（Ofatumumab）作为一种人源化靶点CD20的单克隆抗体，除RTX以外应用于肾脏领域最有前景的生物制剂，与RTX识别的表位不同，降低其免疫原性。因其高剂量应用时的不良反应更少，似乎较RTX更为优越。临床用于RTX耐药或过敏的PNS患儿。(3)第三代：奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）作为首个糖基化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰，提高了抗体的特异性及与抗原结合的亲和力，主要用于RTX耐药或过敏的膜性肾病患者。

儿童原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）是常见的肾小球疾病，近年来发病有增多的趋势，该病发病年龄多为学龄前儿童［1］。因肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，临床以低白蛋白血症、大量蛋白尿、高脂血症、明显水肿为主要表现的患者，诊断为肾病综合征(nephroticsyndrome，NS)。首选糖皮质激素(简称激素)治疗，PNS初治激素使用4周能使90%以上的患儿病情得到缓解，称为激素敏感型NS(steroidsensitiveNS，SSNS);其中57%的病例表现为:频繁复发肾病综合征(frequentlyrelapsingNS，FRNS)和激素依赖型肾病综合征(steroiddependentNS，SDNS)［2］,在PNS中10%～15%的儿童出现原发或迟发型激素耐药NS(steroidresistantNS，SRNS)［3］,SDNS/FRNS、SRNS统称为难治性NS(refractoryNS，RNS)，需要免疫抑制剂治疗来减少复发或维持缓解。免疫抑制剂包括：环磷酰胺(cyclophosphamide，CP)、吗替麦考酚脂(mycophenolatemoftil，MMF)和钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitors，CNIs），包括他克莫司(tacrolims，FK)/环孢素A（cyclosporineA，CsA）等。这部分患儿长期大量激素及免疫抑制剂治疗，副作用严重，需要新的治疗方案。近年发现，生物制剂在治疗儿童PNS中取得良好的效果，可以提高PNS患儿生存质量，减少激素和免疫抑制剂的用量，减少复发，延长缓解期［4］，针对靶点治疗是解决难治性肾病的核心。本文对生物制剂治疗儿童PNS的临床应用做一总结，为生物制剂治疗儿童PNS提供依据。

PNS发病机制仍不清楚，目前认为与机体免疫功能紊乱密切相关。与细胞免疫相关机制研究表明，PNS发病有T淋巴细胞介导的免疫反应参与，T淋巴细胞功能紊乱，淋巴细胞亚群间的比例失调，细胞因子参与炎症反应、分泌异常和免疫应答失调，均可破坏肾小球滤过膜，导致肾组织损伤［5］。PNS患者出现Th17细胞、调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)、B细胞以及相关的细胞因子等参与PNS的发病。Th1和Th2细胞分泌的多种细胞因子参与肾小球炎症反应，形成免疫复合物并沉积在肾小球，导致足细胞足突消失，Th1/Th2细胞的失衡，肾小球基底膜损伤可以加重蛋白尿。研究认为通过检测细胞因子推测T淋巴细胞亚群的分布，可以预测是否对激素敏感，以Th1主导多为SRNS，以Th2主导多为SSNS［6］。与体液免疫相关机制研究表明，PNS发病有B淋巴细胞介导的免疫反应参与，与B淋巴细胞功能异常表达有关。体液免疫主要由B细胞介导，活化后通过分泌各种免疫球蛋白发挥重要的免疫作用。PNS患儿体内存在免疫球蛋白亚类表达的显著异常：即血清IgG显著降低，IgE呈现升高趋势。B细胞参与PNS的机制可以通过分泌Ig、提呈抗原及分泌细胞因子发挥作用，表现为急性期IgG明显降低，血清IgG降低认为与抑制性T细胞的活性有关，当活性增高时便抑制B细胞的分泌，降低B细胞的活化和增殖能力，抑制IgE向IgG的转化过程，导致IgE的水平升高［7］。T细胞和B细胞通过复杂的相互作用均参与PNS的发病机制，免疫功能紊乱是贯穿儿童肾病综合征疾病过程的关键机制。

2.1第一代以CD20为靶点的抗体药物

利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，其机制是耗竭抑制和杀伤B淋巴细胞以及减少B细胞分泌抗体。同时，还可以增加Treg的数量［8］。RTX通过特异性结合B淋巴细胞表面的CD20而清除B淋巴细胞。4种B淋巴细胞杀伤机制［9］:(1)抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（CDC），RTX与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，巨噬细胞及单核细胞与Fc受体结合导致CD20+B淋巴细胞溶解;(2)补体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），通过结合细胞表面CD20及C1q激活补体，产生膜攻击复合物导致CD20+B细胞溶解;(3)直接诱导B淋巴细胞凋亡等;(4)巨噬细胞对B淋巴细胞的直接吞噬作用。总之，RTX阻止B细胞增殖和分化，减少细胞因子分泌、自身抗体及补体的释放，达到治疗效果。RTX可能通过B细胞耗竭而发挥作用，B细胞的延迟重建预示持续疾病缓解，提示RTX可能在NS的发病机制中起作用。

2.2第二代以CD20为靶点的抗体药物

奥法木单抗（ofatumumab）是一种人源化靶向抗CD20单克隆抗体，中文名称：奥法木单抗（商品名：Arzerra），靶向作用于B细胞表面CD20分子的一个抗原表位，可特异性地与CD20小分子和CD20细胞外环结合。实验表明奥法木单抗的Fab区域与CD20分子结合，Fc区介导免疫效应使B细胞溶解。奥法木单抗最早用于肿瘤患者，近年来在PNS得到应用，作用机制与RTX一致，它似乎比RTX更有效，由于与CD20分子的亲和力更高，对补体依赖细胞介导的细胞毒作用的诱导作用更好，以及对抗体依赖细胞介导的细胞毒作用更增强，特异性诱导CD20细胞凋亡。奥法木单抗靶向目标是CD20上细胞膜的新的表位，与CD20近膜端抗原表位结合，其作用与RTX类似，较RTX作用更强，用于RTX治疗对烷化剂和钙调磷酸酶抑制剂耐药型NS，这些患者中RTX耐药率有所增加，学者们积极寻找其他治疗办法，奥法木单抗显示出其优势［10］。主要通过减少B细胞及稳定足细胞骨架蛋白，达到治疗肾脏疾病的目的［11］。奥法木单抗临床用于RTX耐药或过敏的PNS患儿，除RTX以外，成为应用于儿童肾病综合征最有前景的生物制剂。

2.3第三代以CD20为靶点的抗体药物

奥比妥珠单抗（obinutuzumab），中文名称：奥比妥珠单抗（商品名：Gazyva），作为首个糖基化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰，提高了抗体的特异性及与抗原结合的亲和力，主要用于RTX耐药或过敏的膜性肾病患者。针对CD20阳性的B细胞，靶点治疗是解决难治性肾病的核心。奥比妥珠单抗治疗PNS优于RTX，揭示了其单克隆抗体靶向免疫疗法的潜能［12］，奥比妥珠单抗针对CD20上与利妥昔单抗所识别的不同的抗原决定簇，并且引起更大的B细胞凋亡反应［13］。奥比妥珠单抗Fc片段上聚糖树结构的修饰导致对FcgRⅢ的亲和力增加，从而通过天然杀伤细胞增强了抗体依赖性细胞的细胞毒性，并通过巨噬细胞增强了抗体依赖性细胞的吞噬作用。这些B细胞耗竭机制与RTX主要依赖补体的细胞毒性相反。基于临床数据，使用奥比妥珠单抗治疗膜性肾病患者是一种有吸引力的选择。

近年来，RTX广泛应用于一些自身免疫性疾病的治疗，如肉芽肿相关性多血管性炎、显微镜下多动脉炎、寻常型天疱疹（中至重度）以及幼年特发性关节炎，以及免疫性血小板减少性紫癜，重症系统性红斑狼疮、特发性膜性肾病、儿童激素依赖型肾病综合征、干燥综合征、皮肌炎、自免性脑炎、视神经脊髓炎以及慢性移植物抗宿主病等疾病的治疗［14］。

3.1RTX在临床应用

年BENZ等［15］报道RTX第一次用于儿童NS，在1例SDNS合并血小板减少性紫癜(ITP)患儿,该患儿在使用多种免疫抑制剂无效后,给予RTX,其SDNS和ITP同时缓解。

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